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瀏覽數(shù)量： 0 作者： 復(fù)旦兒科臨床免疫過(guò)敏科 發(fā)布時(shí)間： 2022-12-14 來(lái)源： 復(fù)旦兒科臨床免疫過(guò)敏科
/ 導(dǎo)讀 /
近期，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王曉川教授、侯佳教授團(tuán)隊(duì)與迪飛醫(yī)學(xué)合作，在Frontiers in Cellular and Infection Microbiology （IF=6.073）雜志發(fā)表《應(yīng)用宏基因組二代測(cè)序技術(shù)在中國(guó)出生免疫缺陷隊(duì)列中快速診斷馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染》。研究報(bào)道了6例馬爾尼菲籃狀菌感染的出生免疫缺陷患兒的臨床和免疫學(xué)特征，探討宏基因組二代測(cè)序(mNGS)在馬爾尼菲籃狀菌感染中的診斷價(jià)值。
/ 研究背景 /
馬爾尼菲藍(lán)狀菌（T.marneffei ）是一種機(jī)會(huì)致病性真菌，主要見(jiàn)于東南亞地區(qū)。大部分T.marneffei 感染者為艾滋病患者，在其他免疫功能受損的個(gè)體中也有報(bào)道，例如產(chǎn)生IFN-γ自身抗體的成年獲得性免疫缺陷患者、出生免疫缺陷(IEI)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、糖尿病以及服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑患者。
近年來(lái)，陸續(xù)報(bào)道罹患T.marneffei 感染IEI病例，涉及STAT1、STAT3、CD40LG、CARD9和IFNGR1基因突變。如未及時(shí)有效的抗真菌治療，T.marneffei 感染可導(dǎo)致全身播散性感染而危及生命。因此早期識(shí)別和快速準(zhǔn)確的病原微生物診斷對(duì)患者尤為重要。T.marneffei 感染的傳統(tǒng)診斷方法主要依靠真菌培養(yǎng)或顯微鏡檢查，費(fèi)時(shí)且陽(yáng)性率較低。
我們報(bào)道6例T.marneffei 感染的IEI患兒的臨床和免疫學(xué)特征，并探討宏基因組二代測(cè)序(mNGS)在T.marneffei 感染中的診斷價(jià)值。
/ 研究結(jié)果 /
1、出生免疫缺陷患兒馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染率及臨床特征
本研究回顧性分析2019年1月-2022年6月收治的505例IEI患者，其中402例（79.6%）為初次確診IEI。所有患者均常規(guī)行血培養(yǎng)檢測(cè)，232例行mNGS檢測(cè)，73例行組織病理學(xué)檢查。232例(45.9%)患者同時(shí)進(jìn)行培養(yǎng)和mNGS檢測(cè)。6例患者檢出T.marneffei 感染，占1.2%(6/505)。T.marneffei 感染IEI患者的致病基因包括IL12RB1、IFNGR1、STAT3、STAT1和CD40LG(圖1A)。
圖1 馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染的IEI患者致病基因分布
表1 6例馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染的IEI患兒臨床特征
圖2 P1和P5的組織病理學(xué)染色和mNGS結(jié)果。P1右側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大(A)。P1頸部淋巴結(jié)穿刺mNGS結(jié)果顯示T.marneffei的特異性序列108380 reads，基因組覆蓋率18.93% (B)。P1頸部淋巴結(jié)活檢組織病理學(xué)檢查顯示肉芽腫性炎癥(C)，PAS染色可見(jiàn)真菌孢子(箭頭)(× 400) (D)。P5腹部淋巴結(jié)活檢組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞呈斑片狀分布。真菌孢子樣物質(zhì)分散或聚集在部分組織細(xì)胞中(×400) (E)，PAS染色顯示真菌孢子(箭頭)(×400) (F)。
圖3 馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染的IEI患兒影像學(xué)表現(xiàn)。P1胸部CT顯示腋下和縱隔淋巴結(jié)腫大(A.1)，口服伊曲康唑及抗結(jié)核治療2個(gè)月后，隨訪胸部CT顯示腋下和縱隔淋巴結(jié)仍腫大(A.2)，2022年4月19日進(jìn)行淋巴結(jié)活檢，mNGS檢出T. marneffei。靜脈兩性霉素B 2周，續(xù)貫伊曲康唑，1個(gè)月后復(fù)查淋巴結(jié)縮小(A.3)。P3胸部CT顯示左肺部分實(shí)變伴少量胸腔積液(B.1)，口服伊曲康唑聯(lián)合抗結(jié)核治療，3個(gè)月(B.2)和8個(gè)月(B.3)后復(fù)查胸部CT明顯改善。P5病初腹部CT顯示肝脾腫大及多發(fā)異常信號(hào)(C.1)，靜脈伏立康唑治療25天，續(xù)貫口服伏立康唑，2周(C.2)和3.5個(gè)月(C.3)后多發(fā)異常信號(hào)有所改善。
2、mNGS對(duì)IEI患者馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染感染的診斷價(jià)值
T.marneffei 感染的傳統(tǒng)診斷方法包括培養(yǎng)和組織病理學(xué)檢查。我們分析了同時(shí)行傳統(tǒng)診斷方法和mNGS檢測(cè)的232例患者。mNGS和傳統(tǒng)診斷方法均陽(yáng)性3例，均陰性226例。3例患者僅mNGS陽(yáng)性，而傳統(tǒng)診斷方法陰性。在本隊(duì)列中，mNGS診斷T.marneffei 感染的敏感性和特異性為100%和98.7%、陽(yáng)性似然比和陰性似然比分別為76.9和0。
6例患者的12個(gè)樣本同時(shí)進(jìn)行了培養(yǎng)和mNGS檢測(cè)，培養(yǎng)法檢出2份(16.7%，2/12)，mNGS法檢出8份(66.7%，8/12)。1份頸部淋巴結(jié)活檢樣本同時(shí)進(jìn)行組織病理學(xué)染色和mNGS檢測(cè)均為陽(yáng)性(圖4)。進(jìn)一步分析本隊(duì)列不同診斷方法的報(bào)告時(shí)間，mNGS的報(bào)告時(shí)間中位數(shù)為26小時(shí)（21.5-30小時(shí)）。3份培養(yǎng)陽(yáng)性樣本的報(bào)告時(shí)間分別為3天、10天和14天，2份淋巴結(jié)病理結(jié)果報(bào)告時(shí)間為6天和11天。mNGS的報(bào)告時(shí)間較傳統(tǒng)診斷方法明顯縮短。
3、IEI患者馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
我們檢索Pubmed進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，共報(bào)道28例T.marneffei 感染的IEI患者，感染的中位年齡為3歲（5月-34歲），82%為中國(guó)人（23/28），其他來(lái)自泰國(guó)。20例(71%）為播散性T.marneffei 感染，累及血液或骨髓、肺部、結(jié)腸、皮膚、淋巴結(jié)以及肝臟。免疫缺陷致病基因包括CD40LG(35%)、STAT1(29%)、STAT3(22%)、CARD9(7%)及IFNGR1(7%)。我們首次報(bào)道了2例IL12RB1基因突變感染T.marneffei 的IEI患兒（圖1）。
28例患者共收集46份臨床陽(yáng)性樣本(圖4)。近一半(12/28)患者接受兩性霉素B治療后，序貫伊曲康唑或伏立康唑，其余患者接受單獨(dú)伊曲康唑(5/28)、伏立康唑(2/28)或兩性霉素B(3/28)治療，1例患者靜脈注射兩性霉素B加口服氟胞嘧啶治療，5例患者的治療方法不詳。除1例失訪外，大多數(shù)患者(21/28)在有效的抗真菌治療后癥狀改善，仍有6例患者(6/28)死亡，2例死于多器官衰竭，1例死于疾病快速進(jìn)展導(dǎo)致的呼吸衰竭，1例在16歲時(shí)死于肺出血，另外2例死亡原因不明。
/ 結(jié)論 /
罹患T.marneffei感染者需警惕宿主存在潛在的免疫功能損害。我們首次報(bào)道了2例IL12RB1基因突變感染T.marneffei的IEI患兒，拓展了T. marneffei感染的免疫缺陷疾病譜。mNGS對(duì)T.marneffei感染的診斷敏感性和特異性高，具有快速診斷價(jià)值，對(duì)臨床及時(shí)診斷治療、改善預(yù)后具有意義。
參考文獻(xiàn)：Lipin Liu, Bijun Sun, Wenjing Ying, Danru Liu, Ying Wang, Jinqiao Sun, Wenjie Wang, Mi Yang, Xiaoying Hui, Qinhua Zhou, Jia Hou, Xiaochuan Wang. Rapid diagnosis of Talaromyces marneffei infection by metagenomic next-generation sequencing technology in a Chinese cohort of inborn errors of immunity. Front. Cell. Infect. Microbiol., 08 September 2022 Sec. Clinical Microbiology
https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.987692
文字：侯佳 孫碧君 劉俐嬪 審核：王曉川 侯佳
來(lái)源：復(fù)旦兒科臨床免疫過(guò)敏科
